| Al termine della seconda stagione Michael è stato condotto al carcere di Sona e con lui Mahone, Bellick e T-Bag. Questo carcere di Panama non ha guardie all'interno a causa di una rivolta e da allora è "autogestito" dai detenuti, i più pericolosi che gli altri carceri hanno rifiutato. Il capo fra tutti è Lechero, arrestato per essere un trafficante di droga, che vive insieme a un gruppo di suoi stretti collaboratori nella sua "cella suite", con tanto di telefono per comunicare con le guardie all'esterno.
Bellick spaesato si aggira per il carcere in mutande, poiché denudato già il primo giorno da altri detenuti. Si ritrova casualmente nei sotterranei dove un uomo, che sta dietro un muro e non si fa vedere, gli da dei biglietti da mettere nelle tasche dei morti, in modo da poter comunicare all'esterno. Lincoln intanto cerca di portar via il fratello da Sona per vie legali, in quanto Michael è innocente. I due però hanno una sorpresa: L.J. e Sara sono stati presi in ostaggio da una misteriosa donna, di nome Susan B., che lavora per una strana ‘’Compagnia’’. Lei, in cambio delle vite dei due, vuole James Whistler, un detenuto di Sona. Michael difatti è stato incastrato: la Compagnia ha fatto in modo che finisse a Sona in modo che egli potesse preparare un'evasione per Whistler.
Sentendo parlare Bellick di un uomo che si nasconde nei sotterranei, Michael intuisce che si tratti di Whistler, un detenuto sulla cui testa c'è una grossa taglia all'interno del carcere. Michael si reca da lui ma trova Mahone che lo vuole portare nel cortile del carcere per ucciderlo e prendersi la ricompensa da Lechero. Michael gli spiega che Whistler è la loro carta per uscire per sempre da Sona e Mahone lo lascia andare. Resta il fatto che ogni detenuto di Sona lo sta cercando per la taglia. Michael convince Lechero a revocarla in cambio di un favore: Scofield riesce infatti a riaprire le tubature dell'acqua, da giorni scarseggiante all'interno del carcere. T-Bag nel frattempo entra nelle grazie di Lechero diventando suo servetto, ma ben presto ucciderà uno dei suoi uomini per entrare nella cerchia del capo di Sona.
Michael, Whistler e Mahone stanno progettando di evadere: il piano dell'ingegnere è andarsene in pieno giorno, in un deterninato momento in cui una guardia è costretta a voltarsi per il riflesso del sole che lo acceca. L'altra guardia, invece, verrà messa KO da Lincoln e Sucre, rimasto a Panama per aiutare i fratelli. Il giorno della fuga però una nuvola oscura il sole ed è impossibile per i tre evadere. Mahone è visibilmente in astinenza del farmaco di cui abusava e accetta della droga da T-Bag. Sia quest'ultimo che Bellick capiscono che Michael sta tramando qualcosa ma l'ingegnere nega tutto. Susan B. intanto fa pressione sul lavoro dei ragazzi uccidendo Sara e mozzandole la testa (consegnata a domicilio a Lincoln).
Sofia, la fidanzata di Whistler, si unisce a Linc e Sucre nel tentativo di aiutare Michael da fuori. A Sona, quando Michael scopre della morte di Sara ha una crisi di disperazione, ma non si da per vinto: vuole salvare suo nipote e uscire da Sona, per vendicarsi. Inizia ad avere dei dubbi sull'identità di Whistler, che insiste nel dire di essere un semplice pescatore. Con sè porta un guida per osservare gli uccelli, nella quale ha scritto della coordinate di un luogo che interessa alla Compagnia, per questo Susan B. lo vuole fuori dal carcere. Anche Sofia non sa più se credergli, ma gli resta fedele lo stesso. Lechero inizia a capire cosa sta combinando Scotfield e, quando tenta di estorcergli qualche informazione, gli dice di voler far parte dell'evasione. Anche Bellick e T-Bag ora fanno parte del piano. Lechero fa vedere a Michael la sua idea di fuga: c'è un tunnel sotto la sua cella, un tunnel che basta scavare per ritrovarsi nella "Terra di nessuno" (ovvero la zona tra le mura del carcere e il recinto esterno, dove si trovano le guardie).
Il piano di Michael è di far saltare la luce e, nei pochi secondi di buio in cui il generatore di emergenza non parte, correre fino alla recinzione, abilmente manomessa da Sucre (che si è fatto assumere da Sona come becchino per poter creare un buco nella recinzione con un liquido che corrode i metalli). Susan B., che si scopre chiamarsi in realtà Gretchen, è stufa dei giochetti dei fratelli e rapisce anche Sofia. Al piano Michael fa partecipare anche McGrady, un ragazzo panamense che ama gli Stati Uniti e la cultura americana. Ha sempre una palla in mano e gioca a basket con un canestro finto nel cortile di Sona. All'inizio Michael non lo vuole con sè perché sa quanto sia dura la parte della fuga e di come si viva fuori, con la polizia alle spalle. Poi però capisce che è solo un ragazzo e che ha il diritto di non vivere per sempre in un luogo come Sona. La notte della fuga è arrivata e Lechero, Michael, Wishtler, T-Bag, Bellick, Mahone e McGrady vanno nel tunnel.
Appreso di avere solo trenta secondi prima che il generatore di emergenza si accenda, Lechero, T-Bag e Bellick vogliono uscire per primi. Michael li lascia fare e... le luci si accendono molto prima dei trenta secondi e i tre vengono presi dalle guardie. Nessun problema, Michael aveva previsto tutto: la loro fuga era solo un diversivo per fare scappare loro quattro (Michael, McGrady, Wishtler e Mahone), che attraversano la terra di nessuno sotto i camion delle guardie e escono dal buco creato da Sucre. Quest'ultimo nel frattempo è preso dalle guardie di Sona, che scoprono che lui, o meglio il tizio a cui ha rubato l'identità, è ricercato dalla polizia. Lechero viene colpito da un paio di proiettili e tutti e tre i fuggitivi vengono riportati a Sona. Nessuno vuole dire alle guardie dove si trova Michael, nonostante sia Lechero che Bellick vengano torturati. Infine tocca a T-Bag: sotto tortura, punta il dito contro Sucre. Una guardia nel frattempo scopre la vera identità di Fernando e inizia a minacciarlo a morte per sapere dov' è Scofield.
I quattro intanto stanno attraversando la giungla fino alla spiaggia, dove li sta aspettando Lincoln. Sotto la sabbia ha interrato tempo prima una scatola con dentro alcuni respiratori: il piano è infatti nuotare fino a una boa lontana dalla costa, dove dovrebbe venire Sucre con una barca. Whistler si accorge di non avere più il libricino con le coordinate e scopriamo che è T-Bag a ritrovarlo nella Terra di Nessuno. Alla boa Sucre non si vede, poiché è impegnato con le guardie di Sona. Ma c'è un colpo di scena: il padre di MacGrady va a prendere la barca e li trae in salvo.
Gretchen manda degli uomini armati per uccidere i fratelli, ma con un abile trucchetto riescono a sfuggirne. Ora è Lincoln che comanda: vuole L.J. e Sofia in un magazzino abbandonato per lo scambio. Mahone decide di andarsene poiché non serve più e McGrady resta col padre. Anche Whistler, fingendo una storta, riesce a scappare...
I fratelli inseguono Whistler in centro città e riescono a catturarlo nuovamente. Michael torna a essere la mente del gruppo: dice a Gretchen di portare gli ostaggi in una piazza del centro. La donna pensa che lì debba avvenire lo scambio, ma in realtà Scofield vuole solo assicurarsi che L.J. e Sofia stiano bene. Lo scambio avverrà invece all'interno di un museo, dotato di metal detector.
Gretchen, non potendo portare armi all'interno, lascia alcuni dei suoi uomini fuori pronti a far fuoco appena vedono i due fratelli. Ma ancora una volta Michael ha pensato a tutto: rompe una vetrina e crea scompiglio con una falsa emergenza ladri. Sia loro che Gretchen escono dalla porta principale e sembra tutto filare liscio, fino a quando parte uno sparo che colpisce Sofia. La ragazza perde sangue, ma è ancora viva e in ospedale potrà essere curata. L.J. resta con lei, poiché Lincoln deve seguire il fratello. I due l'andranno a trovare in ospedale solo quando le guardie se ne saranno andate.
Sembra tutto finito per Lincoln che ha di nuovo suo figlio e suo fratello con sè, ma Michael non la pensa allo stesso modo: vuole raggiungere Gretchen e avere la sua vendetta per la morte di Sara. Parte da solo con una pistola e un fiore di carta, che L.J. ha trovato nella stanza dove erano rinchiusi e che ha dato allo zio come ricordo della ragazza.
A Sona, T-Bag inganna Lechero (grondante sangue per la pallottola nel petto) e gli ruba dei soldi. Poi lo uccide, con Bellick presente e inorridito. T-Bag distribuisce i soldi tra i carcerati e ne diventa il capo. Intanto Sucre, anche se minacciato di morte (le guardie arriveranno a fargli scavare una buca per il proprio cadavere), non rivela dove si trovi Scofield e viene rinchiuso nel carcere di Sona.
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